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南方炎热的夏日夜晚，年轻的王学明（彭于晏 饰）遭遇了一起意外。梁妈（张艾嘉 饰）的老公忽然失踪，她寻求陈警官的帮助，却不知自己已成为别人的下一个“目标”。陈警官（王砚辉 饰）负责老梁失踪案，他发现案情的发展远超自己掌控。这群不知命运已被悄然更改的人，都在试图窥视关于那个夜晚的真相，但这个夏夜的记忆如错乱的拼图，愈加扑朔迷离…

民国时期，鱼龙混杂的津门码头风云再起，漕运与青龙帮为争夺生意大打出手。扁鹊神针传人秦凡前去当和事佬，却失手“打死”两个帮派兄弟，被扣上杀人偷尸越狱的恶徒之名，遭到警察和两个帮派合力追捕。完全不记得自己如何逃出大牢的秦凡决定亲自查出偷尸者以及两个小弟的真正死因来自证清白，在抽丝剥茧的查证过程中，他发现帮派火拼的背后是洋人想要暗度陈仓将大量毒品运进中国的诡计。大烟馆布满了整个码头，洋人的祸国阴谋不断残害百姓，秦凡能否安然脱身？又该如何制止洋人的恶行？

这部续作的故事架构与第一部相似，一年中的某一天晚上，美国政府会允许所有犯罪行为，用以换来这一年中其余364天的和平与繁荣。于是这一年一度的“人类清除计划”将再次上演，人性黑暗、恐怖血腥的屠杀气氛将再度笼罩整个美国。一对情侣的汽车在“人类清除计划”之夜开始前在一座桥当中抛锚，无法行驶。他们要如何在这场大逃杀之中生存下来？