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三十六计别记讲述主人公媚娘和庄酷是店里的两位老板，他们携手经营起红桂坊和一家客栈，期间，庄酷将祖上的三十六计兵法雕制成木牌，用来处理周遭诸多事项，爱情，商战，种种生活难题和为人处世都可以用这些计策加以解决，无往不利。他们“夫妻”二人惩恶扬善，扶危济困，将三十六计兵法在实际生活的这种应用，在民间传为佳话。

严守一是电视台《有一说一》的主持人，由于台里领导更迭，原先的节目风格被迫改变，收视率发生了变化，总策划费墨与严守一苦思冥想，一时找不到出路。严的哥哥从河南老家打来电话，说牛三斤他爹去世了，问他能否回去奔丧。严守一回想起年少时在老家与牛三斤媳妇吕桂花打电话的有趣经历，费墨从这段经历中受到启发，他们即刻奔赴河南。严妻于文娟由于结婚多年一直未孕，心存愧疚，费妻李燕承诺回北京后帮于文娟找一个好中医瞧瞧。录完节目回到北京，严守一在一饭局上结识某出版社女编辑伍月，从此，看不见的硝烟满布了岌岌可危的婚姻......

莱纳德和佩妮分手后，决定继续做普通朋友。与此同时，经过几个月的短信交流，谢尔顿终于决定和神经生物学家艾米约会，这可是他人生中的首次约会。和他堪称绝配的艾米，最终是否能成为他的女朋友？佩妮对“谢米恋”大感兴趣，却发现自己成了尴尬的电灯泡。

同门师兄弟保生大帝（郑少秋 饰）与瘟君（淳于珊珊 饰）千年斗法，落败下风的瘟君唆使众神向玉帝告状，列举了保生大帝种种“罪状”，玉帝（王新民 饰）大怒，将保生大帝打入凡界，并交给他一个匪夷所思的任务