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城市在恢复平静后，大反派重新召集旧部卷土重来，并勾结外星恶势力朗格试图称霸地球，忍者神龟莱昂纳多、拉斐尔、多纳泰罗和米开朗基罗与女记者艾蓓丽尔·奥尼尔、韦恩·芬威克，及面具义警凯西·琼斯并肩作战打击恶徒。在史莱德逃脱拘留后，他与疯狂的科学家巴克斯特斯·托克曼及其两个笨拙的左膀右臂猪面和牛头联合，发布了一个控制世界的恶魔计划。在神龟们与史莱德及其同伙对抗的同时，他们发现自己正面临着一个更邪恶的力量大反派格朗，神龟们面对的将是宇宙级的强大对手。

故事发生在大都会之战18个月后，在那场战斗中许多建筑和市民惨遭波及。因为超人帮助人类解决了很多问题而被当做神来膜拜，但超人也因与佐德之战对城市造成的破坏而遭到逮捕和审讯，一度成为都市传说的蝙蝠侠韦恩重新出现在人们面前，他似乎正是为了惩罚超人而来。年轻的富豪莱克斯·卢瑟又在二者的矛盾中挑拨离间，神秘的戴安娜·普林斯也因自己的目的介入其中……